图1:mRNA药物作用原理
mRNA拥有能够合成任意一种蛋白质的潜力,由于其经济、安全、快速、灵活等特性,mRNA药物在传染病预防、癌症和包括罕见病在内的多种疾病治疗领域均有巨大的应用潜力。
表1:mRNA技术应用情况,数据来源:头豹研究院编辑整理
【资料图】
在市场推动、技术优化、政策支持等多种因素的促进下,mRNA赛道研发热情高涨。据PubMed预计,2035年mRNA市场总体规模将达到230亿美金,其中,预防性疫苗有望达到120-150亿美金,治疗疫苗预计为70-100亿美金,治疗药物或将达到40-50亿美金[1]。
图2:mRNA市场规模分析及预测,数据来源(参考资料1)
除了mRNA提供了令人兴奋的可能性之外,它在产业化过程中也存在着一系列的挑战
mRNA产业化面临以下挑战
1
mRNA疗法对产能灵活设计提出了更高的要求
表2:不同临床管线对于mRNA产能的灵活要求
不同于传统单抗和重组蛋白类药物,mRNA疗法对产能灵活性有更高的要求,
如果mRNA药物的临床管线是针对大流行性疾病预防,受众人群基数在千万甚至亿万数量级,mRNA一年的产能需要达到300 kg左右才能满足市场需求;
如果mRNA临床管线是针对其他传染病以及肿瘤治疗领域,人群基数适中,mRNA年产能需要50 kg左右就可以满足市场需求;
如果是针对个性化治疗领域,mRNA年产能只要mg甚至g级别就可以满足市场需要。
这样就意味着mRNA疗法对产能的灵活性有了更高要求。
2
质粒作为mRNA生产的起始物料,其生产同样需要遵循GMP原则,获得高纯度的超螺旋质粒产物非常有挑战
获得高纯度超螺旋质粒为生产关键指标。从大肠杆菌中提取的质粒中,DNA会以多种形式存在:超螺旋质粒DNA、开环DNA、线性DNA和质粒DNA聚集体等,需要的目标产物为超螺旋质粒DNA,用于后续线性化的质粒超螺旋结构占比需要达到90%以上,然而由于其他DNA杂质也有非常相似的纯化特点,因此获得高纯度的超螺旋质粒产物非常有挑战。
3
加帽加尾为mRNA原液大规模生产关键步骤
目前大规模加帽方法有两步酶法加帽和共转录加帽两种方法。前者目前国内外都可以公开使用,但后者的专利掌握在TriLink手中,且由于后者实现的工艺流程更简单、质控更易把握,行业逐渐开始倾向使用这一加帽方法。加尾(Poly-A尾)方法则主要来自公开文献,但对于药品生产而言,如何控制加尾后腺嘌呤(A碱基)的数量,是质控的难点也是关键点。
4
LNP专利,mRNA制药产业的痛点
目前国外公司还在mRNA这几项关键技术领域修筑更宽的护城河。最近辉瑞的几项合作,除了开发新产品亦显示其正在努力补齐自身的mRNA技术平台短板,公司在与Beam以及Acuitas的合作中,都提到了LNP载体。目前资本和人才都在加速推动国内mRNA的产业化。国外有大量与mRNA药物研发相关的人才回国或采用兼职的模式,他们不少都在核酸修饰、生物信息学以及LNP递送系统开发等方面有长期的研究积累,因此在疾病治疗需求的推动下,这些技术有望未来在新药研发上取得突破。比如:艾博LNP,斯微脂质多聚复合物LPP,丽凡达用阴离子脂质DOPS替代了Moderna配方中的中性脂质DSPC。
5
质量控制环节检测流程复杂
根据药典要求,mRNA原液检测要点超18项,mRNA制剂检测要点超22项,整体检测流程较为复杂且成本较高。
表3:mRNA检测指标和质量标准,数据来源:中国药典
6
生产工艺复杂,如何搭建稳定和可放大的生产工艺平台,是mRNA产业化面临的另一重大挑战
mRNA生产工艺流程较长,主要包括质粒模板生产、mRNA原液制备、脂质体包封以及无菌罐装四大模块(如图3)如何保证mRNA批间次的稳定性,如何快速搭建稳定和可放大的mRNA生产工艺平台,是mRNA药物产业化面临的另一重大挑战。
图3:mRNA 生产工艺流程
撰稿人 | Qiankun Ruan
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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